Construida por iniciativa del intendente Torcuato de Alvear, las obras se iniciaron en 1885 y finalizaron en 1894. Suele compararse la avenida con la Gran Vía madrileña, aunque la avenida de los Españoles se construyó más tarde (1910). También se compara con las de París o Barcelona por sus sofisticados edificios de estilos art nouveau, neoclásico y ecléctico.
La avenida fue nombrada -naturalmente- en honor a la Revolución de Mayo de 1810. El sitio de la asamblea que inició la revolución (el Cabildo de Buenos Aires) fue parcialmente demolido en 1888 para dar paso a la entrada de la avenida a la Plaza de Mayo. El trazado de la avenida, construida a partir de manzanas existentes en lugar de mediante el ensanchamiento de una calle paralela, fue diseñado por el director municipal de obras públicas, Juan Antonio Buschiazzo.
Buschiazzo también recibió el encargo de diseñar una serie de edificios a lo largo de la avenida (entre ellos, el Ayuntamiento) después de que el alcalde Miguel Cané promulgara estrictas leyes de zonificación arquitectónica para el área frente a la nueva vía. La recesión provocada por el pánico de 1890 ocasionó retrasos y retrocesos en muchos de los planes más vistosos de la avenida, que se inauguró el 9 de julio de 1894 (el 78 aniversario de la Independencia).
Las estrictas normas del alcalde Cané regían inicialmente la arquitectura a lo largo de la avenida de 30 metros de ancho, que limitaba la altura de los inmuebles frente a ella a 24 metros. La Torre Barolo fue la primera en recibir una excepción a esto y, desde entonces, se han construido numerosos edificios de oficinas por encima de estas estipulaciones (aunque siguen siendo en gran medida una excepción). La Avenida de Mayo fue el sitio de las primeras estaciones del Metro de Buenos Aires. Inaugurados en 1913, estos fueron los primeros fuera de Estados Unidos o Europa.
La avenida en sí sufrió su única alteración significativa en 1937, cuando se demolió una cuadra para dar paso a la perpendicular Avenida 9 de Julio. Buscando frenar futuras demoliciones a lo largo de la avenida, el Decreto 437/97 del Poder Ejecutivo Nacional declaró la avenida como Sitio Histórico Nacional en 1997 y, como resultado, la estética de los edificios, vallas publicitarias y marquesinas no se podía cambiar.
Cualquier modificación debe ser aprobada por la Comisión Nacional de Monumentos y Lugares Históricos.
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